این مقاله توسط سرکار خانم هما فقیهی نوشته شده؛ و برای دهمین کنگره کنترل عفونت ارسال شده است.
مقدمه و هدف:
مقاومت میکروبی، Resistance Microbial-Anti(AMR)، در نتیجه مصرف بی رویه و بعضا نادرست آنتی بیوتیک های موجود، به عنوان یک فاجعه بشری رو به گسترش، از جدی ترین انواع تهدیدها علیه بهداشت عمومی و سالمت مردم جهان به شمار می رود. مطابق محاسبات انجام شده، مرگ و می ر سالیانه ی ناشی از عفونت های بیماری زا در نتیجه AMR، 700000 مورد بوده و پیش بینی می شود تا سال 2050 به 10 میلیون نفر برسد که از مرگ و میر ناشی از انواع سرطان بیشتر خواهد بود (۱) با ظهور پاندمی کووید 19 و افزایش تجویز انواع آنتی بیوتیک ها در درمان عفونت های ثانویه ی ناشی از بیماری، این بحران به میزان قابل توجهی افزایش یافت. بنابراین، بایستی اقدام و برنامه ریزی به موقع در جهت کاهش و کنترل AMR از جمله اهداف اصلی کادر درمان و سازمان های ذی ربط قرار گیرد. توسعه و تجاری سازی آنتی بیوتیک های جدید جهت درمان عفونت های بیماری زای ناشی از AMR از جمله اقداماتی است که همواره مورد توجه بوده است. با این وجود، طی 40 سال اخیر، تعداد بسیار اندکی از آنتی بیوتیک های جدید وارد بازار دارویی دنیا شده اند. از طرف دیگر، مولکول های جدید نیز با مکانیسم های مشابه در معرض ایجاد مقاومت می کروبی می باشند. سایر اقدامات انجام شده در این زمینه شامل توسعه ی باکتریوفاژها، ترکیبات دارویی بر پایه فناوری نانو، آنتی بادی ها، پروبیوتیک ها، میکروبیوتا و واکسن ها می باشد (۲). توسعه و معرفی واکسن ها از جمله رویکردهای کارآمد و مقرون به صرفه در کنترل عفونت ها و کاهش مقاومت میکروبی محسوب می گردد. دالیل متعددی برای کارایی بیشتر واکسن ها نسبت به سایر روش ها وجود دارد. از یک منظر، واکسن جهت پیش گیری از بیماری خاص تجویز می شود، در این حالت عامل پاتوژن به میزان قابل توجهی وجود نداشته و فعال نمی باشد. در نتیجه احتمال وقوع و تکثیر هرگونه موتاسیون ایجاد کننده مقاومت میکروبی نیز زیاد نخواهد بود. از منظر دیگر، واکسن ها عمدتا ازطریق چند مکانیسم، پاتوژن را مورد هدف قرار می دهند، بنابراین ایجاد مقاومت میکروبی در نتیجه واکسیناسیون ، مستلزم وقوع همزمان چندین نوع موتاسیون می باشد . در نهایت، در موارد بسیار اندک مشاهده شده، مقاومت میکروبی به واکسن ها زمانی اتفاق می افتد که بیماری فروکش کرده است( 6-3).
با وجود مزایای ذکر شده، توسعه و تولید واکسن علیه عوامل پاتوژن مقاوم به درمان با چالش های علمی و عملیاتی متعددی روبه رو بوده است. از جمله مهمترین این موانع می توان به ماهیت فرصت طلب میکروارگانیسم های مقاوم، در مجموع شیوع کم موارد AMR، وجود نقص در سیستم ایمنی بیماران مبتلا (بستری در بیمارستان و مسن) و لزوم صرف بازه ی زمانی 10 تا 20 سال برای توسعه واکسن جدید (انواع مرسوم) ، اشاره نمود. به همین دلیل تاکنون واکسن تائید شده ای برای مقابله با AMR وارد بازار دارویی دنیا نشده است. همچنین اثربخشی مواردی‌که در مرحله کارآزمایی بالینی هستند.(مانند واکسن علیه کلستریدیوم دیفیسل، سودوموناس آیروژینوزا و استافیلوکوکوس اورئوس)، نیز رضایت بخش نبوده است (6). بنابراین رویکردهای نوآورانه جهت توسعه و معرفی واکسن های جدید و کاهش محدودیت های واکسن های مرسوم ضروری می باشد.
تا کنون مطالعات متعددی بر روی واکسن های تلفیق شده با تکنولوژی نانو انجام گرفته است که شامل کاربرد نانوذرات پلیمری، نانو ذرات طلا، پروتئین ها و پپتیدها و وزیکول غشای خارجی Outer Membrane Vesicle(OMV)، می باشد. با وجود آنکه بیشتر این مطالعات متمرکز بر بیماری های ویروسی بوده اند، در تعدادی از کارآزمایی های بالینی در حال انجام، عفونت های بیماری زای باکتریایی نیز مورد بررسی قرار گرفته اند. از طرف دیگر موفقیت بی سابقه ی واکسن های بر پایه ی mRNA در کنترل بیماری کووید -19، دانشمندان را ترغیب به بررسی کارایی این نوع واکسن ها در مقابله با AMR نموده است. با وجود آنکه بیشتر مطالعات موجود در مورد توسعه واکسن علیه بیماری های ویروسی و سرطان بوده است، اثربخشی آنها علیه بیماری مالاریا نیز مورد ارزیابی قرار گرفته است. در سال 2004، اثربخشی واکسن mRNA علیه Mycobacterium tuberculosis در مدل موشی ارزیابی شد و اثربخشی نسبی اما کوتاه مدت ایجاد گردید (7). اخیرا مطالعه ای از واکسن mRNA علیه عفونت است رپتوکوک انجام گرفت که منجر به تولید آنتی بادی در سرم و ایمنی زایی گردید (8). مشاهداتی از این قبیل می تواند کاربرد واکسن های mRNA را در مقابله با پاتوژن های AMR پررنگ نماید.
روش پژوهش:
در این مطالعه، بررسی انواع واکسن های توسعه یافته در مراحل متعدد تحقیقاتی تا کارآزمایی بالینی با استفاده از دو پلتفرم نانو و mRNA صورت پذیرفته است. همچنین مزایا و محدودیت ه ای هر کدام تشریح شده است. با مرور اطلاعات موجود در مورد هر نوع واکسن، مقایسه ای بین این دو نوع واکسن، به عنوان واکسن های نسل جدید جهت مقابله و پیش گیری از AMR، انجام شده است.
نتایج و بحث:
مزیت نانو-واکسن ها
واکسن های بر پایه فناوری نانو قابلیت اتصال به آنتی ژن و فعال سازی پاسخ سیستم ایمنی (از هر دو نوع سلولی و هومورال) را دارند. این نوع واکسن ها به دلیل اندازه ذره‌ای، شکل، خصوصیات فیزیکوشیمیایی و سازگاری با بدن از جمله واکسن های اختصاصی، دقیق و موثر محسوب شده و می توانند به عنوان حامل های موثر انواع آنتی ژن و یا ادجوانت محسوب گردند. تجویز نانو-واکسن ها از طریق خوراکی، زیرجلدی، داخل بینی، وریدی و سد خونی-مغزی انجام پذیر است. قابلیت شبیه سازی زیستی بالا و در نتیجه ماندگاری برای مدت طولانی در بدن، محافظت مناسب در برابر آنزیم هایی نظیر نوکلئازها و فسفاتازها و قابلیت کنترل رهش آنتی ژن از سامانه طراحی شده نیز از نقاط قوت نانو-واکسن ها می باشد. در جدول ارائه شده، انواع نانو-واکسن های استفاده شده در عفونت های باکتریایی قابل مشاهده می باشد (9).
| نوع سامانه | ویژگی | باکتری های هدف |
| لیپوزوم | قابلیت بارگیری بالا، زیست سازگار، ادجوانت | M. tuberculosis , Shigellosis |
| نانوذرات شبه ویروسی Particles (VLP) Virus-like | عبور تسهیل شده از غشاهای بیولوژیک، فعالسازی سیستم ایمنی هومورال و سلولی ، ادجوانت |
Mycobacterial GFP-10, Hepatitis B, Listeria monocytogenes |
| نانوذرات طلا | سنتز راحت، زیست سازگار، بارگیری مناسب، سمیت سلولی ناچیز، ادجوانت | Yersinia pestis, L. monocytogenes, P. aeruginosa ، Streptococcus pneumonia |
| نانوذرات پلیمری | عمدتا بر پایه ی پلیمرهای زیست سازگار نظیر کایتوزان و PLGA، کنترل سرعت رهش | NA |
|
نانوذرات حاوی OMVs جهت مقابله با AMR |
خصوصیات سطحی شبه آنتی ژنی، ایمونوژنیسیته، قابلیت جذب توسط سلول های سیتم ایمنی، ادجوانت | Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli (APEC), Salmonella Porphyromonas gingivalis, Shigella flexneri, Multidrug resistant S. aureus (MRSA), Clostridium botulinum |
| نانوتوکسوئیدها | اثر طولانی مدت، فعال سازی پاسخ سیستم ایمنی سلولی و هومورال مانند پلی انهیدراید و فلوئوروپلیمرها |
NA |
محدودیت نانو-واکسن ها
روش تهیه این نوع واکسن ها صناعی و یا نیمه صناعی می باشد. بهینه سازی تولید در مقیاس انبوه نانو-واکسن ها در مرحله تحقیقاتی است. علاوه بر این به علت اندازه ذره ای کوچک، امکان ورود ناخواسته به سایر بافت ها و ارگان های بدن وجود دارد. تجویز انواع نانو-واکسن ها از طریق زیرجلدی امکان افزایش عفونت های پوستی را به همراه داشته است. همچنین امکان عوارض نورولوژیک به دلیل عبور از سد خونی-مغز ی وجود دارد و ترمبوز در برخی مطالعات حیوانی گزارش شده است (12-10) .
مزایای واکسن های بر پایه mRNA
طراحی و توانایی بهره بر داری سریع واکسن های mRNA صرفه جویی قابل توجهی در زمان و هزینه تولید انبوه این نوع واکسن ها در برخواهد داشت. با توجه به جامعه هدف نسبتا کوچک مواجه با AMR، این ویژگی مطلوب می باشد. از آنجایی که پاتوژن‌های AMR شامل گونه‌ها و سویه‌های بسیاری هستند، توسعه واکسن‌های چند جزئی در این پلتفرم با کدگذاری آنتی ژنهای متعدد در یک واکسن یا مخلوط کردن واکسن های mRNA متعدد در یک ایمنسازی (مانند واکسن -1273.211mRNA ) امکان‌پذیر است. همانطور که در پاندمی 19-COVID نشان داده شد، واکسن‌های mRNA را می‌توان با سرعت بیشتر و با رعایت استانداردهای مورد نیاز در مقیاس بالا (ماهیت کاملا صناعی و هزینه تولید نسبتا پائین) تولید نمود. داده های بالینی در مورد اثربخشی و ایمنی این پلتفرم، تایید سریعتر واکسن های mRNA را در آینده امکان پذیر ساخته است. این ویژگی نیز برای واکسن های علیه پاتوژن های AMR که به سرعت و غیرقابل پیش بینی در حال ظهور هستند ،مطلوب می باشد (6).
محدودیت های واکسن های بر پایه mRNA
پلتفرم mRNA محدود به بیان آنتی ژن های پروتئینی است، در حالی که بسیاری از پاتوژن های AMR باکتری های گرم منفی هستند. علاوه بر این، مانند سایر واکسن‌ها، باکتری‌ها می‌توانند از طریق مکانیسم‌های متعدد جایگزین مقاوم شوند. در نهایت، جمعیت هدف واکسیناسیون AMR تا حد زیادی مسن و دچار نقص ایمنی است که نیاز به ایمنی زایی قوی و بی خطر بودن واکسن دارد. به این ترتیب، هزینه و زمان درگیر برای انجام آزمایشهای ایمنی زایی، سلامت، کارایی و صدور مجوز واکسن‌های AMR، در این نوع پلت فرم نیز چالش قابل توجه باقی می‌ماند. بهینه سازی و کاربرد این نوع واکسن ها در مقابله با AMR نیازمند مطالعات بیشتر می باشد. بهینه‌سازی توالی‌های mRNA برای افزایش پایداری و کارایی ترجمه و به حداقل رساندن پاسخ‌های ایمنی ذاتی ناخواسته میزبان به mRNA خارجی از مواردی است که نیازمند توجه و بررسی های بیشتر می باشد. علاوه بر این، بایستی با رساندن هدفمند mRNA به سلول های حاوی آنتی ژن و بافت های خاص (لنف) ایمنی زایی و کم خطر بودن واکسن های mRNA را بهبود بخشید. در نهایت، تولید واکسن‌های mRNA که بتوانند خارج از زنجیره سرد نگهداری شوند نیز از اهمیت بالایی برخوردار است (13).
منابع
- Micoli F, Bagnoli F, Rappuoli R, Serruto D. The role of vaccines in combatting antimicrobial resistance. Nature Reviews Microbiology. 2021;19(5):287-302.
- Alghamdi S. The role of vaccines in combating antimicrobial resistance (AMR) bacteria. Saudi Journal of Biological Sciences. 2021;28(12):7505-10.
- Baker SJ, Payne DJ, Rappuoli R, De Gregorio E. Technologies to address antimicrobial resistance. Proc Natl Acad Sci U S
- 2018;115(51):12887-95.
- Klugman KP, Black S. Impact of existing vaccines in reducing antibiotic resistance: Primary and secondary effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(51):12896-901.
- Relman DA, Lipsitch M. Microbiome as a tool and a target in the effort to address antimicrobial resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. 10-12902: )51(115;
- Chen W. Will the mRNA vaccine platform be the panacea for the development of vaccines against antimicrobial resistant (AMR) pathogens? Expert Rev Vaccines. 2022;21(2):155-7.
- Xue T, Stavropoulos E, Yang M, Ragno S, Vordermeier M, Chambers M, et al. RNA encoding the MPT83 antigen induces protective immune responses against Mycobacterium tuberculosis infection. Infect Immun. 2004;72(11):6324-9.
- Maruggi G, Chiarot E, Giovani C, Buccato S, Bonacci S, Frigimelica E, et al. Immunogenicity and protective efficacy induced by self-amplifying mRNA vaccines encoding bacterial antigens. Vaccine. 2017;35(2):361-8.
- Lahiri D, Nag M, Dey A, Sarkar T, Pati S, Ray RR. Nanoparticles based antibacterial vaccines: Novel strategy to combat antimicrobial resistance. Process Biochemistry. 2022;119:82-9 .
- Shahbazi M-A, Santos HA. Revolutionary impact of nanovaccines on immunotherapy. New Horizons in Translational Medicine. 2014;2:44-50 .
- Cruz L, Tacken P, Zeelenberg I, Srinivas M, Bonetto F, Weigelin B, et al. Tracking Targeted Bimodal Nanovaccines: Immune Responses and Routing in Cells, Tissue, and Whole Organism. Molecular pharmaceutics. 2014;11.
- Gonzalez-Aramundiz JV, Cordeiro AS, Csaba N, de la Fuente M, Alonso MJ. Nanovaccines : nanocarriers for antigen delivery. Biol Aujourdhui. 2012;206(4):249-61.
- Dolgin E. CureVac COVID vaccine let-down spotlights mRNA design challenges. Nature. 2021;594(7864):483.
